細胞增殖和死亡是維持生命體發生發展不可少的環節。正常情況下，機體會通過細胞程序性死亡這一主動機制清除“多余”細胞或即將特化的細胞，從而維持增殖細胞和死亡細胞在數量上的平衡。癌癥或其他疾病的發生與細胞穩態失衡有關，為此科學家們已經開始探索利用細胞程序性死亡機制治療多種疾病的方法。

當地時間5月5日，由美國麻省理工學院霍華德•休斯醫學院的研究人員發表在Nature期刊的一項題為Replication stress promotes cell elimination by extrusion的研究報告提出，除細胞程序性死亡之外，機體內存在另一種細胞主動消亡的機制，這也就意味著，人們在面對癌癥等疾病時或許還有另一條抑制疾病發生和發展的“通路”。

報告指出，這種新的細胞消亡機制是一種由復制應激反應介導的“細胞擠壓”（Cell extrusion）過程。在這個過程中，機體可如擠黑頭一般將多余或特化的細胞“擠壓”出生存環境，從而維持或恢復細胞內穩態。

該報告的通訊作者、麻省理工學院生物學教授H. Robert Horvitz說：“DNA復制應激是癌前或癌細胞的特征之一。我們發現，這種復制應激反應造成的細胞擠壓可能是一種腫瘤抑制機制，這為探索癌癥及其他疾病提供了新的思路。”

秀麗隱桿線蟲胚胎（綠色）在發育過程中擠壓出一個細胞（圖像中心的洋紅色細胞）

自上世紀70年代起，H. Robert Horvitz便開始借助秀麗隱桿線蟲（C. elegans）探索“細胞死亡”的背后機制，并憑借在器官發育和細胞程序性死亡方面的貢獻，成為2002年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者之一。研究過程中，他發現在秀麗隱桿線蟲發育的過程中，一共會產生1090個細胞，其中131個細胞通過細胞程序性死亡機制消亡，并且Ced-3是誘發細胞凋亡的主要基因之一。

在2012年7月發表于《Nature》的另一篇文章中，Horvitz進一步提出，如果通過敲除Ced-3基因造成細胞程序性死亡機制失效，131個ABplpappap細胞（注定凋亡的細胞）¹中的一部分將通過細胞擠壓這一“備用”機制從生存環境中脫落，從而消亡。

為了探索細胞擠壓的背后機制，在這項最新試驗中，研究人員對秀麗隱桿線蟲ORFeome RNAi庫中11511個基因進行了篩查，從而找到了14個在細胞周期的DNA合成期（S期）起作用，并且能夠產生“Tex”（ two excretory cells）表型的細胞周期基因，其中13種基因僅在細胞程序性死亡機制失效（ced-3缺失）的環境中出現。“Tex”表型基因是促進細胞脫落的pig-1基因¹的等位基因，這也就意味著這13個基因可能在細胞擠壓機制中起作用。

在細胞擠出中具有潛在作用的14個基因

究竟誰是促進細胞擠壓機制的“主力選手”？研究人員逐個敲低了13個基因的表達，并用延時共聚焦顯微鏡追蹤了不同條件下ABplpappap細胞被擠出生存環境的過程，發現cye-1和cdk-2這兩個基因是細胞擠壓機制的必要基因。

更為重要的是，這些細胞在被擠出前均已進入了細胞周期，開始進行DNA復制，但是隨后的發展卻受到阻滯，并表現出復制應激的多種特征。這說明，復制應激可能直接促成了細胞擠壓機制。

為了驗證這一猜想，研究人員對ced-3缺失模型中編碼關鍵復制應激反應蛋白的基因進行了RNA干擾（RNAi），發現這些經過處理的基因均產生了Tex表型，說明復制應激反應途徑同樣是促成細胞擠壓機制所必需的因素。

復制應激反應與細胞擠壓相一致并促進細胞擠壓的發生

由復制應激反應介導的細胞擠壓是否具有進化上的保守性呢？研究人員在哺乳動物細胞中進行了驗證，通過使用2mmol / L具有抑制作用的羥基脲（HU）誘導犬腎上皮（MDCK-II）細胞DNA復制應激，并用延時顯微鏡觀測細胞擠出的速率。

結果顯示，HU處理使MDCK-II單層細胞的細胞擠出率比對照組快了3倍以上，并且這些被擠出的細胞大多停滯在S期。不僅如此，在哺乳動物細胞中，廣為人知的抑癌基因p53同樣參與了細胞擠出的過程，并且激活該基因足以在沒有復制應激發生的情況下誘導細胞擠出機制。

該報告的主要作者、麻省理工學院博士后Vivek Dwivedi說：“p53在細胞擠出機制中的作用表明，該基因除了具有抑癌作用之外，或許也可通過促使癌細胞或癌前細胞被擠出，從而達到預防或治療癌癥的作用。”

總之，這項研究表明，與細胞程序性死亡機制相同，細胞擠出機制可能是細胞消亡的原始形式之一，并且該過程由復制應激反應誘導，這為人們探索更多疾病療法開辟了新的思路。

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來源：生物探索

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